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2018年6月の注目論文(Vol. 1)

坂田麻実子(筑波大学 医学医療系 血液内科 准教授)

2018.06.07

血液専門医である「Hematopaseo」のアドバイザリーボードメンバーが、血液領域の最新論文から注目すべきものをピックアップ。2018年6月分(Vol. 1)は、坂田麻実子氏が担当します。

Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study.

Lancet Oncol. 19(5):649-659

Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, Michot JM, Lucchesi C, Varga A, Coindre JM, Blakemore SJ, Clawson A, Suttle B, McDonald AA, Woodruff M, Ribich S, Hedrick E, Keilhack H, Thomson B, Owa T, Copeland RA, Ho PTC, Ribrag V

ここに注目!

再発難治性のB細胞リンパ腫および進行期固形がんの患者を対象としたTazemetostat(経口EZH2阻害剤)の phaseⅠ試験。100mg 1日2回から1600mg 1日2回へdose escalationが行われた。EZH2変異解析は後方視的に行われた。B細胞リンパ腫の組織型の内訳はdiffuse large B-cell lymphoma(DLBCL) 13/21例(62%)、follicular lymphoma(FL) 7/21例(33%)、marginal zone lymphoma(MZL) 1/21例(5%)、EZH2変異がみられたのはこのコホートでは2例のみ(いずれもDLBCL)であった。B細胞リンパ腫の約半数は前治療歴4ライン以上、また約半数は移植後再発であった。治療関連の主な有害事象は無力感、貧血、食欲不振、筋けいれんなど。B細胞リンパ腫の奏効は8/21例(38%)、完全寛解は3例に認められた。EZH2変異のある2例のうち1例は部分寛解を16カ月継続した。一方、固形がんでの奏効は2/43例(5%)に認められたのみであった。Tazemetostatの安全性は許容範囲であり、一定以上の奏効がみられたと結論している。

再発難治DLBCL、FLを対象とする第Ⅱ相試験は本結果をもとにTazemetostat 800mg1日2回で行われ、ICML2017で良好な成績が発表されている。

Mechanisms of resistance to EZH2 inhibitors in diffuse large B-cell lymphomas.

Blood. 131(19):2125-2137

Bisserier M, Wajapeyee N

ここに注目!

Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)の細胞株を用いて、EZH2阻害剤であるGSK-126に対する耐性株を作製し、耐性の機序に関して報告している。獲得された耐性の機序は2通りあり、1つは細胞増殖に関わるinsulin-like growth factor 1 receptor(IGF-1R)、MEK、PI3K経路の過剰な活性化、もう1つはEZH2自体に遺伝子変異を生じることでGSK-126へ結合しづらくなることにある。

本研究自体は細胞株を用いたartificialな検討ではあるが、これまでに他の薬剤で明らかにされた耐性メカニズムと類似するメカニズムでEZH2阻害剤に対して耐性を生じることを報告している。現在複数のEZH2阻害剤の臨床開発が進められており、今後直面すると予想される耐性の機序を予見するものである。

Somatic IL4R mutations in primary mediastinal large B-cell lymphoma lead to constitutive JAK-STAT signaling activation.

Blood. 131(18):2036-2046

Viganò E, Gunawardana J, Mottok A, Van Tol T, Mak K, Chan FC, Chong L, Chavez E, Woolcock B, Takata K, Twa D, Shulha HP, Telenius A, Kutovaya O, Hung SS, Healy S, Ben-Neriah S, Leroy K, Gaulard P, Diepstra A, Kridel R, Savage KJ, Rimsza L, Gascoyne R, Steidl C

ここに注目!

Primary mediastinal large B-cell lymphoma(PMBCL)において、15/62例(24%)にIL4受容体をコードする遺伝子に変異がみられ、このうち半数はホットスポット変異p.I242Nに集積していた。IL4受容体変異によりJAK-STAT経路の恒常的な活性化がみられ、これに伴い下流のサイトカイン、B細胞特異抗原の発現が亢進していた。

サイトカイン受容体および下流のJAK-STATシグナルの活性化変異は、血液がんゲノムに共通する異常である。なかでもPMBCLではSTAT6、SOCS1などに高頻度に変異があることが報告されていた。